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克隆人離我們還有多遠

發布時間:2015-11-05 17:11:39

有個寓言說,曾經有一個國家當中有一口叫做“狂泉”的泉水,任何人只要喝一口狂泉水就會變成瘋子。這個國家所有臣民都喝了狂泉水,陷入了一種瘋瘋癲癲的狀態。唯獨國王保持清醒沒喝這個水,所以沒有跟著一起發瘋。結果全國的瘋子反倒覺得國王精神有問題,于是把國王綁了起來,想方設法“治療”他的“瘋病”。最終,國王受不了那些“療法”的折磨,只能主動喝下狂泉之水,與民同瘋。

這樣的事情不僅會發生在人類社會,在一個簡單的細胞中,也有可能上演這種“民逼官反”的亂象。絕大多數細胞都有不同類型的細胞器,它們各司其職來確保細胞正常運轉。而細胞核則堪稱整個細胞的最高控制中心。細胞核中包含了細胞中幾乎所有的遺傳信息。一般來說,細胞要進行活動,都得先向細胞核“申報”,細胞核“批準”以后,就會調用相關的基因,然后讓一種叫做信使RNA(mRNA)的分子將遺傳信息帶出去,以便讓相關的細胞器執行自己的命令。可以說,在細胞里,細胞核就是國王,而細胞中其它的結構和成分就是臣民。

顯微鏡下的細胞,其中染成藍色的就是細胞核。圖片來源:維基百科

體細胞核移植:為細胞“另立新主”

很顯然,只有“國王”與“臣民”齊心合力才能把這個細胞運作得井井有條,但要是“臣民”突然跟“國王”翻臉了會怎么樣?1964年,英國科學家約翰·戈登(John Gurdon)對一種叫做非洲爪蟾(Xenopus laevis)的蟾蜍的卵細胞來了一個“貍貓換太子”:他首先取走了這個卵細胞的細胞核,而后又將一個爪蟾體細胞的細胞核移植到這個卵細胞中。更“陰險”的是,他還對這個卵細胞用電流和化學藥劑進行處理,相當于在卵細胞的“臣民”中散播謠言:你已經受精了,趕緊變成受精卵然后發育成胚胎吧。

這下子,“國王”和“臣民”就不是上下一心了:“國王”依然覺得自己是一個體細胞的細胞核,它希望自己的“臣民”去做一個體細胞的工作;而“臣民”們則并沒有意識到“國王”已經被掉包,紛紛“請求”細胞核“下達”讓受精卵發育的命令。由于卵細胞是多數動物體內體型最大的細胞,各種細胞器和細胞質成分都“人多勢眾”,很快,細胞核就感到“眾怒難犯”,最終不得不改變自己的立場,讓自己轉型成一個卵細胞的細胞核來指導卵細胞發育成胚胎。

克隆(體細胞核移植重編程)技術的發明人約翰·戈登。圖片來源:維基百科

在這個過程中,卵細胞的細胞質讓體細胞的細胞核轉變了自己的運作模式,就像是計算機程序被重新編寫了一樣。因此科學家們將這種現象叫做細胞的“重編程”。由于在此過程中需要將體細胞的細胞核移植到沒有核的卵細胞中,所以這種技術就叫做“體細胞核移植重編程”(Somatic Cell Nucleus Transfer Reprogram)。它還有一個更加耳熟能詳的名字——克隆(Clone)。通過克隆技術,一個普通的體細胞也能變得像受精卵一樣具有發育成各種器官乃至完整生物個體的可能性,可以說是一種極具潛力的生物技術。

克隆技術示意圖。圖片來源:鬼谷藏龍

1997年,一只名叫“多莉”(Dolly)的克隆羊在蘇格蘭降生,從此拉開了克隆哺乳動物的序幕。在那之后,隨著克隆鼠、克隆牛乃至各種克隆珍稀野生動物的步步突破,人們紛紛開始關注起一個新名詞——“克隆人”。我們距離克隆人還有多遠?克隆人該不該被創造出來?一向對新技術極為敏感的輿論從一開始就對克隆人不抱好感,民間對于克隆人的態度一度甚至可以用恐慌來形容。

克隆人:慘淡收場的學術競賽

不過,學術界對于克隆技術更多的是期待而非恐懼:姑勿論人體,就算只是實現對人類器官、組織或僅僅是某種細胞的克隆,都是巨大的進步。在克隆羊、小鼠以及牛等動物取得成功后,學術界確實曾經幻想克隆人類組織也是指日可待的事情。

在不能克隆人類個體的情況下,我們可以先退而求其次克隆出人類胚胎干細胞。理論上,人類胚胎干細胞可以分化產生人體絕大多數的組織和器官,一旦克隆技術成熟,需要器官移植的患者苦苦等待器官配型的歲月也許就將一去不復返了。

生物學家們圍繞胚胎干細胞的克隆展開了激烈的競賽。參賽者中不乏一些名聞遐邇的大人物——多莉羊的締造者威爾穆特(Sir Ian Wilmut),世界上第一個成功克隆小鼠的若山照彥(Wakayama Teruhiko),最早成功克隆出牛和狗的韓國著名科學家黃禹錫等等。一時之間,學術界風起云涌,各路英雄劍拔弩張,大有角逐武林盟主之勢。

然而,克隆人類胚胎干細胞并非信手拈來的事情。沒過多久,人們就意識到這是一個極為艱巨的任務。一方面,被轉移到卵細胞里面的細胞核屬于“趕鴨子上架”,就像逼著一個木匠去做外科醫生一樣,這個細胞核對于自己的新任務、新身份會有諸多的不適應。這種“外行指揮內行”的結果,就是絕大多數克隆胚胎都難以正常發育,以至于“胎死腹中”。

對于實驗動物,研究者收集成百上千的卵細胞,做成百上千次核移植,本著槍打多了總有中靶的思想去嘗試,總會有那么幾個體細胞核能夠“在工作中學習進步”,做好自己的新工作,指揮細胞成為健康的胚胎與動物個體。但是人類是一個月才排出一顆卵的物種,加之包括人類在內的大部分靈長類動物的細胞核似乎對自己的工作非常“專一”,無論怎么對這些細胞核進行“培訓”似乎都難以使它們勝任自己的新使命,這讓克隆人類胚胎干細胞的任務異常艱巨。利用核移植重編程技術獲得的人類胚胎往往在幾天之內就會發育停滯,然后不可避免地走向死亡。

在這場持久而激烈的競賽中,最先宣布自己勝利的是韓國科學家黃禹錫。他在科學界最具影響力的雜志之一《科學》上發表了他的研究成果——在對多達242顆人類卵細胞進行核移植的嘗試后,他的研究團隊成功地克隆出了人類胚胎干細胞。

韓國科學家黃禹錫()。圖片來源:Sooam.org

幾乎是一夜之間,黃禹錫成了韓國的民族英雄。《時代》雜志將黃禹錫作為封面人物,評論說“黃禹錫的工作讓我們相信克隆人很快將不再是科幻,而會是活生生的現實。”僅僅一年之后,黃禹錫成功克隆出了病人的胚胎干細胞。要知道,克隆出病人特異性的胚胎干細胞便是實現新器官移植療法的第一步。病人的體細胞不但來源十分有限,而且其較之健康人的體細胞往往更加“孱弱”,從而導致其重編程的效率大打折扣。黃禹錫的這項成果,堪稱是敲響了醫學新時代的鐘聲。

這種開掛般的神速讓不少同行開始質疑其成果的真實性——自從黃禹錫公布克隆人類胚胎干細胞的技術細節后,世界上還沒有任何一家實驗室能夠獨立重復出黃禹錫的結果。而就在新成果發表幾個月后,黃禹錫突然遭人舉報存在學術不端行為。盡管黃禹錫立刻聲稱對此并不知情,但是全球學術界還是迅速決定重新檢查其成果。于是震撼整個生命科學界的“黃禹錫事件”從此拉開序幕。

反復檢查之后,人們震驚地發現,黃禹錫團隊創造的所謂“克隆人類胚胎干細胞”竟是鏡花水月。黃禹錫與合作者在研究中學術造假、違背實驗倫理、貪污科研經費等等劣跡都迅速被一一曝光出來。最終,黃禹錫所發表的關于克隆人類胚胎干細胞的所有論文被悉數撤回,而本人則辭去所有公職并因學術不端和貪污等罪名被判入獄18個月,緩刑兩年。

自此之后,克隆人的話題漸漸退出了人們的茶余飯后的閑談,甚至有些科學家也開始質疑人類胚胎干細胞是否真的可以通過克隆技術制造出來,因為當時對所有靈長類動物的克隆嘗試最終都沒有逃脫失敗的命運。

而幾乎與此同時,在與韓國隔海相望的日本,卻升起了一顆耀眼的新星——誘導性多能干細胞(Induced pluripotent stem cells,iPSC),這項技術自一出現就成了克隆技術最強有力的競爭對手——一個是長期停滯不前且爆出丑聞的過氣技術,一個是來勢洶洶且前途無量的新生事物,于是大量的資源和智庫開始被調離克隆技術領域。克隆仿佛成了一個被打入冷宮的妃子,曾經使科學界狂熱的學術競賽似乎從此歸于寂靜。

可是,有那么一批人依然堅信克隆人類胚胎干細胞并不是死路一條,仍舊在堅持不懈地嘗試,再嘗試……

峰回路轉:發現克隆的“秘方”

人類核移植重編程的失敗和丑聞,和誘導性多能干細胞技術的逐步崛起,讓人們對于克隆技術的關注逐漸冷淡了下來。然而,真正的英雄就在這個時候登上了歷史舞臺。

之前克隆的動物,比如綿羊、山羊、小鼠、大鼠、牛、狗等等,克隆技術細節往往可以互相參考,克隆綿羊的技術參數稍微修改一下就能用在小鼠身上。然而,其它哺乳動物的克隆技術參數都完全無法用在靈長類身上,這條道路注定是充滿艱辛的。

科學家們的工作恐怕只能用單調來形容,他們在極為有限的理論指導下窮舉著每一種可能有效的技術參數,用極為有限的靈長動物卵細胞不斷地嘗試,失敗,再嘗試……很多人放棄了,但是每一次失敗的嘗試都為后人排除了一個錯誤選項,而每一絲進步都共同鋪就堅持到底者的征途。

2007年,黑暗的道路上終于有了第一抹光明,帶來這抹光明的使者,是美籍哈薩克斯坦科學家,維吾爾族人沙烏科萊特·米塔利波夫(Shoukhrat Mitalipov)。這一年,米塔利波夫的團隊成功克隆出了獼猴的胚胎干細胞——在實驗動物倫理允許的范圍內,獼猴是與人類最為相似的實驗動物,這項突破向世界宣告了克隆靈長類胚胎干細胞的可能性,克隆人類胚胎干細胞的熱情被重新點燃。

沙烏科萊特·米塔利波夫。圖片來源:wikimedia.org

在克隆獼猴胚胎干細胞取得突破后,所有人都在期待著人類胚胎干細胞被成功克隆。但是大家等啊等,年復一年,克隆人類胚胎干細胞仿佛就是騾子前面的那根胡蘿卜,分明近在眼前了,可就是怎么也吃不到。

2012年,體細胞核移植重編程技術的發明人約翰·戈登和誘導性多能干細胞的發明人山中伸彌(Shinya Yamanaka)分享了當年的諾貝爾生理學或醫學獎。誘導重編程多能干細胞技術日漸羽翼豐滿,即將被應用在臨床醫學上造福普羅大眾了,而有著近半個世紀研究史的克隆技術還只能在實驗室里步履蹣跚地艱難前行。克隆學家們能做的,就只有嘗試再嘗試,改進再改進。他們中的大多數人只能給別人排除一些錯誤答案,然后慢慢消失在歷史的煙塵中。但就是這些無私的奉獻,最終叩開了克隆人類胚胎干細胞的大門。

令這些科學家意外的是,打開這扇大門的鑰匙,其實一直就放在他們的桌上。

咖啡因,一種廣泛存在于各種飲料中的成分,它能提升人的精力,讓人更加專注于自己的工作。誰又能想到,這種出現在每個研究者杯中的小分子竟是克隆人類胚胎干細胞技術的關鍵所在。

2013年,米塔利波夫抱著試試看的心態在人類體細胞核移植的過程中使用咖啡因,結果看到了科學家們翹首期待的奇跡:用咖啡因處理過的克隆人類胚胎不但可以高效地完成重編程,而且由此得到的胚胎還有著史無前例的完美形態[7]。

未經咖啡因處理的人類克隆胚胎(左)和經過咖啡因處理的人類克隆胚胎(右)的形態對比。

為什么咖啡因會具有如此神奇的功效呢?還是用“國王”和“臣民”來打比方:體細胞核移植的過程相當于把卵細胞原來的“國王”驅逐,扶植了一個外來的新“國王”上位,但是政權更替畢竟是個大事,如果在此期間民心思變的話就會讓國家陷入危機。而咖啡因的作用就相當于一個“顧命大臣”,這個“顧命大臣”可以在政權交接的時候努力“安定民心”,從而確保“新國王”可以順利即位從分子生物學角度說,咖啡因是一種蛋白磷酸酶抑制劑,它可以暫時抑制卵細胞中的某些信號通路,讓卵細胞在實驗操作過程中保持穩定,因此可以讓重編程的效率大為提升 。

至此,克隆人這個在科幻作品中爭議了十多年的概念終于開始走近生活,利用克隆技術所得到的人類胚胎干細胞很快就將被嘗試用于臨床。這項在十多年間經歷了大起大落的技術,終于迎來了它的春天。

如果把克隆技術比作一個人,他的人生實在是跌宕起伏。他出身于一種用于研究動物發育機制的花哨技術,在實驗室中默默無聞地被應用了幾十年。忽然一朝由于一只綿羊的降生而名動天下,在學術界內外掀起熱潮,而后又因為一人的一念之差而備受冷落。幸而始終堅韌不屈,十年臥薪嘗膽終磨一劍,再次獲得眾人的認可。天下技術,有如克隆這般傳奇者,著實鮮有耳聞。

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